古根海姆毕尔巴鄂博物馆的外部设计，在融入毕尔巴鄂的城市肌理和克服地形高差方面，展现了弗兰克·盖里独特的建筑手法。博物馆坐落于城市新开发的区域，周围环绕着吸引人的林荫大道和广场，使其脱离了工业化的历史背景。博物馆的广场和主入口与毕尔巴鄂一条主要的对角线街道——Iparragirre街——呈直线排列，将城市中心直接延伸到了博物馆的入口处。
在广场进入博物馆后，访客需要通过一个宽阔的阶梯向下走，这是一个不寻常的特征，它成功地克服了博物馆所在区域与内河（Nervión River）一侧的较高城市水平之间的落差。通过这种设计，盖里创造了一个壮观的结构，但其高度并未超过相邻建筑的高度。
从视觉特色上看，博物馆最高的部分由一个巨大的、呈金属花朵形状的天窗覆盖在中庭（Atrium）上方，这是建筑最显著的特征之一。此外，博物馆周围的区域也提供了欣赏不同角度的体验，外部还安装了包括路易斯·布尔乔亚、叶夫·克拉姆、伊夫·圣洁等艺术家的雕塑作品，增强了其艺术性和观赏性。